Influencia epigenómica de la actividad/inactividad física en el origen de la Diabetes mellitus tipo 2.
Epigenomic influence of the physical activity/inactivity in the origin of type 2 diabetes.
José Luis Márquez Andrade
Departamento de Kinesiología, Universidad Católica del Maule, Chile
Luis Antonio Salazar Navarrete
Laboratorio de Biología Molecular y Farmacogenética,
Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile
http://www.cafyd.com/REVISTA/ojs/index.php/ricyde
Contrariamente al modelo centrado en las mutaciones, el cual asume que alteraciones en la función son consecuencia de mutaciones somáticas o heredadas en la secuencia del DNA, el modelo epigenético implica una carencia de regulación de uno o más genes. Un componente crítico del epigenoma son los patrones de distribución de las citosinas metiladas en secuencias de dinucleótidos CpG. Tal metilación marca los genes para su inactivación al interferir con la unión de factores de transcripción sensibles a DNA metilado o bien al reclutar proteínas que agrupan complejos correpresores y deacetilasas de histonas en torno a la cromatina. Estas marcas epigenéticas son propagadas luego mitótica y en algunos casos meióticamente, resultando en una herencia estable de estados regulatorios. Hoy se sabe que la dieta u otros factores ambientales son un punto de control para la regulación de la expresión génica y que durante periodos críticos de desarrollo, la cromatina sería particularmente sensible a modificaciones epigenómicas. De esta manera una explicación epigenómica del origen fetal de las enfermedades crónicas del adulto parece razonable. La presente revisión explica cómo la actividad/inactividad física de la madre o de la progenie en etapas tempranas, puede predisponer a Diabetes mellitus tipo 2 en la vida adulta a través de este mecanismo.
Palabras clave: diabetes; epigenética; inactividad física.
Resumen
Correspondencia/correspondence: José Luis Márquez Andrade
Laboratorio de Biología Molecular y Farmacogenética. Departamento de Ciencias Básicas,
Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. Av. Francisco Salazar 01145, Casilla 54-D. Temuco, Chile E-mail: jmarquez@ufro.cl
Contrary to the model centered in the mutations, which assumes that alterations in the function are consequence of somatic or inherited mutations in the sequence of the DNA, the epigenetic model implies dysregulation of one or more genes. A critical component of epigenome is its distribution patterns of the methylated cytosines in CpG sequences. This methylation marks to genes for their inactivation interfering with the union of methylated DNA-sensible transcription factors or recruiting proteins that group corepressor complexes and histone deacetylases around of chromatin. These epigenetic marks are propagated soon mitotic and in some cases meioticaly, result in a stable inheritance of regulatory states. Today it is known that diet or other environmental
factors are a control point for the regulation of the gene expression and that during critical periods
of development, the chromatin would be particularly sensible to epigenomics modifications. This way, an epigenomicexplanation of the fetal origin of adult´s chronic diseases seems reasonable. The present review
explains how physical activity/inactivity of the mother or the lineage in early stages can ready to Diabetes
mellitus type 2 in the adult life through this mechanism.
Key words: diabetes; epigenetic; physical inactivity.
Abstract
Recibido el 7 de junio 2008; Aceptado el 15 de mayo de 2009
Márquez, J.L.; Salazar, L.A (2009). Influencia epigenómica de la actividad/inactividad física en el origen de la
Diabetes mellitus tipo 2. Revista Internacional de Ciencias del Deporte. 16(5), 1-20.
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Introducción
a Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2), está aumentando en el mundo de una manera
epidémica y la morbilidad y mortalidad asociada involucran un alto costo para los
sistemas de salud. Se piensa que este rápido incremento en la prevalencia se debe al
impacto de factores ambientales (p. ej. la disponibilidad de alimentos y la disminución en la
oportunidad y motivación por la actividad física), sobre individuos genéticamente
susceptibles (Sladek et al., 2007).
La Diabetes Mellitus corresponde a un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas
por una hiperglucemia resultante de defectos en la secreción de insulina, en su acción o en
ambos. La hiperglucemia crónica se asocia con fallo, disfunción o daño a largo plazo en
varios órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.
Dentro de los factores de riesgo para padecer diabetes, la obesidad es considerado el más
importante (Barroso et al., 2003), junto con otros tales como historial previo de
anormalidades en la tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertensión, historial
familiar de diabetes e inactividad física (Kaur et al., 2002; American Diabetes Association,
2004; Permutt et al., 2005).
La predisposición genética, a su vez, juega un rol no menos relevante en el desarrollo de la
DM2. Estudios en gemelos monocigotos, han demostrado que la tasa de concordancia
alcanza el 90% o más (So et al., 2000) valor bastante más alto que el 37% de concordancia
observado en gemelos dicigotos (Permutt et al., 2005).
Si bien se han descubierto numerosos genes con una expresión alterada en diabetes, no
puede asegurarse, salvo en casos particulares, que alguno de ellos sea el único causante de
esta enfermedad (So et al., 2000; Sreekumar, 2002; Carulli et al., 2005). El mayor
porcentaje de los casos de DM2 no sigue ningún patrón de herencia mendeliana y sólo un
porcentaje reducido de diabetes (<5%) conocidas como MODY (Maturity Onset Diabetes
of the Young) se hereda de manera autosómica dominante (Malecki, 2005).
Determinados polimorfismos, los cuales crean variantes de aminoácidos cuando están
presentes en exones o que influencian la expresión de genes cuando están ubicados en
regiones regulatorias, han sido asociados con una mayor susceptibilidad a DM2 (McCarthy,
2002). Los alelos para estos polimorfismos están presentes tanto en sujetos sanos como en
pacientes con DM2, aunque con diferentes frecuencias. Debido a que estas variaciones de
secuencias se relacionan sólo con un limitado incremento en el riesgo de desarrollar la
enfermedad, deben ser consideradas variantes de susceptibilidad, pero no factores causales
que inequívocamente determinan la enfermedad y por tanto los hallazgos de asociación
deben ser analizados con cautela. La Tabla 1 muestra algunas variantes génicas asociadas
con DM2.
L
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Tabla 1. Algunos genes asociados con diabetes mellitus tipo 2
GEN ID Producto proteico Variante implicada Referencia
PPARγ2 Isoforma γ2 del receptor activado
por el proliferador de peroxisomas
Pro12Ala Deeb et al., 1998
KIR 6.2 Canal rectificador interno de
potasio, miembro 11 de la
subfamilia J
Glu23Lys Gloyn et al., 2003
HNF4A Factor nuclear 4 alfa del hepatocito Met416Val
Thr130Ile
Val255Met
Barroso, 2005
ABCC8 Subunidad C del casete de unión a
ATP
Ala1369Ser Barroso et al., 2003
CAPN 10 Calpaína 10 SNP43 (4852G/A)
SNP19 (7920indel32bp)
SNP63 (16378 C/T)
SNP44 (4841T/C)
Horikawa et al., 2000;
Garant et al., 2002
IRS1 Sustrato 1 del receptor de insulina Gly972Arg Jellema et al., 2003
GCGR Receptor de glucagón Gly40Ser Hager et al., 1995;
Gough et al., 1995
SLC2A2 Transportador de glucosa 2 Thr110Ile Barroso et al., 2003
PIK3R1 Subunidad regulatoria p85 alfa de
la kinasa 3 de fosfoinosítidos
Met326Ile Baier et al., 1998
PPARGC1 Coactivador 1 alfa del receptor
gama activado por el proliferador
de peroxisomas
Gly482Ser y otros Ek et al., 2001; Hara et
al., 2002
AMPKγ2 Subunidad gama 2 de la kinasa
activada por 5’ AMP
-26 C/T Xu et al., 2005
Por otra parte, estudios que han utilizado intervención en el estilo de vida de sujetos con
intolerancia a la glucosa han mostrado que la DM2 es prevenible, o al menos retardable en
su aparición (Erickson y Lindgärde, 1991; Pan et al., 1997; Tuomilehto et al., 2001;
Knowler et al., 2002; Kosaka et al., 2005; Ramachandran et al., 2006). La duración en las
intervenciones de estos estudios ha sido de tres a seis años y han enfatizado el control del
peso corporal, la actividad física y la modificación de la dieta. La reducción en el riesgo
relativo alcanzado en el grupo intervenido (versus el control) varió entre el 30 y el 67%,
como se demuestra en un metaanálisis reciente (Yamaoka y Tango, 2005). El Finnish
Diabetes Prevention Study (Tuomilehto et al., 2001) y el US Diabetes Prevention Program
(Knowler et al., 2002) mostraron una reducción de 58% en el riesgo relativo de progresar
de intolerancia a la glucosa a DM2, durante un periodo de intervención promedio de tres
años (Lindström et al., 2006).
Tomando estos datos en conjunto, podemos afirmar con meridiana certeza que las
intervenciones en los estilos de vida están íntimamente relacionados con la aparición y el
curso temporal de la DM2. Con toda seguridad la asociación de esos factores con otros
factores genéticos predisponentes interactúan para determinar un fenotipo caracterizado por
la insulinorresistencia y las alteraciones en el metabolismo de la glucosa.
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Aún así, la evidencia actual solo permite observar una asociación entre los factores
genéticos, ambientales y la DM2 y no existe una aproximación única para explicar el
verdadero origen de esta enfermedad.
El origen de la diabetes
El genotipo ahorrador: Una perspectiva evolutiva
Según Cordain et al. (1998), pocos, si es que algún cambio ha ocurrido en nuestros genes o
en la secuencia de ellos en los últimos 10.000 años y ciertamente no en los últimos 40
(Chakravarthy y Booth, 2004), ¿de qué manera entonces se explica el aumento explosivo de
la prevalencia de DM2 en el mundo?
Una potencial explicación está dada por la naturaleza de la selección de nuestro genoma.
Algunos autores han propuesto que el 95% de la biología humana y presumiblemente
algunas de nuestras conductas, fueron seleccionadas naturalmente en la era Paleolítica
tardía. Durante esta era (50.000–10.000 AC), los humanos sobrevivían como cazadoresrecolectores
utilizando rudimentarias herramientas de piedra (Chakravarthy y Booth, 2004).
Así, se estima que los hombres cazaban 1-4 días no consecutivos por semana y las mujeres
recolectaban alimentos 2-3 veces en el mismo periodo (Eaton, 2002). De esta manera su
vida era físicamente activa, alternando periodos de actividad moderada y esfuerzos
máximos con periodos de reposo, los cuales a su vez se relacionaban estrechamente con
periodos de saciedad y hambre de tal forma que el ejercicio físico y la procura de alimentos
estaban íntimamente ligados a la sobrevivencia. Así, es probable que hayan influido
conjuntamente en la selección de genes particulares que permitieran una regulación
enzimática cíclica tanto del almacenamiento como de la utilización de sustratos energéticos
(Chakravarthy y Booth, 2004).
En base a estos hechos, Neel (1962) propuso la noción de “genes ahorradores”,
argumentando que ciertos genotipos fueron seleccionados en el genoma humano dada su
ventaja selectiva sobre los “menos ahorradores” (Chakravarthy y Booth, 2004). Neel
definió el genoma “ahorrador” como “aquel excepcionalmente eficiente en la ingesta y/o
utilización de alimentos”. Junto con esta propuesta, Booth et al. extienden la teoría,
postulando que la supervivencia durante periodos de saciedad/hambre de los cazadoresrecolectores
paleolíticos, con genes ahorradores, debió necesariamente estar relacionada a
ciclos de actividad/inactividad física y por tanto la selección de genes y del genotipo
ahorrador fue sustentada por una actividad física obligatoria (Booth et al., 2000; Booth et
al., 2002).
Sin cambios en nuestro genoma en el pasado cercano, la presencia de genes ahorradores
debería estar presente en la mayoría de los hombres modernos, sin embargo, la actividad
física obligada para obtener alimentos se ha reducido drásticamente. En tal escenario,
aquellos genes que favorecerían el almacenamiento de energía no presentan la contraparte
necesaria para su utilización eficiente, generando esta vez un efecto deletéreo que podría
explicar el origen de la obesidad, las dislipidemias y la DM2, entre otras enfermedades
crónicas.
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En definitiva, una presión ambiental durante la era paleolítica tardía, habría seleccionado un
genotipo que hoy en día, en ausencia de estresores ambientales particulares, sería el
responsable del incremento en la prevalencia de DM2.
La vida moderna facilita la adquisición de alimentos con altos índices calóricos a bajo
costo, de tal manera que el exceso de energía permite el almacenamiento en forma de
triglicéridos, incrementando la masa grasa y por tanto la obesidad. La obesidad se asocia
fuertemente con la DM2, sin embargo, varios estudios han mostrado que no es una
condición necesaria ni suficiente para producir DM2. Indígenas asiáticos de las islas Fiji
tienen altas tasas de DM2, pero muy bajas tasas de obesidad (Zimmet et al., 1990).
Además, en poblaciones del Pacífico, Zimmet et al (1977; 1981) han demostrado que los
índices de DM2 son mayores a los esperados por la sola presencia de obesidad, sugiriendo
un rol clave de la actividad física en la etiología de la diabetes. Tomando esto en cuenta,
Bindon y Baker (1997) proponen que en aquellas poblaciones que han estado bajo
presiones de selección para un genotipo ahorrador, la obesidad y la DM2 concurren y una
no es causa de la otra.
Al igual que con la disponibilidad de alimentos, en los últimos cien años han ocurrido
dramáticos cambios en nuestros niveles de actividad física y las sociedades modernas son
notablemente sedentarias, con más del 80% de la población chilena en esta condición
(Jadue et al., 1999) y al menos el 70% de la población de Estados Unidos con menos de
30min/día de actividad física moderada (US Department of Health and Human Services,
1996). La realidad de España no es sustancialmente mejor y muestra índices de inactividad
física altos en relación al resto de la Unión Europea (European Opinion Research Group
EEIG, 2003). Así, a pesar de que la ingesta calórica absoluta de los humanos modernos es
probablemente más baja que la de nuestros ancestros, es muy alta en términos relativos,
debido a la disminución del gasto energético vía actividad física (Cordain et al., 1998).
Como consecuencia, aquellos alelos que favorecían la función y entregaban ventajas
selectivas en la era paleolítica hoy en día se encuentran expuestos a una vida sedentaria, a
dietas ricas en grasa y pobres en fibra, a un balance calórico positivo y a un ciclo vital
mayor, todo lo cual resulta en una desventaja que promueve un aumento en la prevalencia
de enfermedades crónicas (Chakravarthy y Booth, 2004).
El fenotipo ahorrador
La teoría del fenotipo ahorrador de Barker y sus colegas propone que varias de las
enfermedades crónicas asociadas con el envejecimiento pueden ser programadas
tempranamente en la vida (Adair y Prentice, 2004). Durante el desarrollo intrauterino
ocurre un rápido crecimiento y la replicación y diferenciación celular son aspectos
biológicos claves para la maduración funcional de los sistemas orgánicos. Todos estos
procesos son influenciados por el ambiente intrauterino.
La hipótesis del fenotipo ahorrador propone que el feto se adapta a un ambiente intrauterino
adverso maximizando la utilización del escaso aporte nutricional para asegurar la
supervivencia. Estas adaptaciones, que favorecen el desarrollo de algunos sistemas sobre
otros, pueden llevar, sin embargo, a persistentes alteraciones en el crecimiento y función de
los tejidos, si bien ellas favorecen al feto, podrían generar susceptibilidad frente a
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situaciones ambientales posteriores que incluyan un balance calórico positivo (Simmons,
2005).
Hoy en día se acepta que el ambiente temprano en el cual crece y se desarrolla un niño
puede tener efectos a largo plazo en su salud. Un estudio clásico de Ravelli et al. (1976),
mostró que la exposición del feto a la hambruna alemana de 1944-1945, durante la primera
mitad del embarazo, resultó en una significativa mayor tasa de obesidad a los 19 años.
Estudios posteriores han demostrado además una relación entre bajo peso al nacer y un
posterior desarrollo de enfermedad cardiovascular e intolerancia a la glucosa en hombres
ingleses, indicando que aquellos de bajo peso al nacer (<2,5 Kg) presentan siete veces más
probabilidad de presentar intolerancia la glucosa o DM2 que aquellos de mayor peso
(Barker, 2004). Algo similar ocurre con indios Pima, donde el bajo peso al nacer
incrementa en cerca de cuatro veces el riesgo de DM2 (Simmons, 2005). Por otra parte, en
un estudio que incluyó jóvenes México-americanos y hombres y mujeres no hispanos del
San Antonio Heart Study (Valdez et al., 1994), los individuos no diabéticos, normotensos,
cuyo peso al nacer estaba en el tercil más bajo, tenían mayores tasas de insulinorresistencia,
obesidad y enfermedad coronaria isquémica que aquellos con peso de nacimiento normal.
Otros estudios en estadounidenses, suecos (Barker, 2004) franceses (Jaquet et al., 2000),
noruegos (Egeland et al., 2000) y finlandeses (Forsen et al., 2000) han demostrado una
significativa correlación entre bajo peso al nacer y un ulterior desarrollo de enfermedades
en la adultez.
Las modificaciones del ambiente intrauterino pueden impactar en el desarrollo del feto
modificando la expresión de sus genes, tanto en células pluripotenciales como en las
diferenciadas y los efectos que se generarán en la progenie dependerán del estado de
diferenciación, proliferación o madurez funcional en que se encuentren los tejidos en
desarrollo al momento del disturbio. Modificaciones epigenéticas han sido señaladas como
responsables de la propagación del estado de actividad de los genes de una generación de
células a la siguiente, contribuyendo al desarrollo de un fenotipo anormal. El periodo
previo a la implantación del embrión es particularmente sensible a modificaciones
epigenéticas que pueden alterar de manera permanente el fenotipo del adulto (Reik et al.,
1993; Doherty et al., 2000). Por ejemplo, en el modelo de ratón agutí, la suplementación de
la dieta materna con folatos, previo a la concepción, incrementa la metilación del gen agutí
e incrementa la longevidad de la progenie (Cooney et al., 2002). Por otro lado, también es
posible que un ambiente intrauterino anormal, tardíamente en la gestación, pueda inducir
modificaciones epigenéticas de genes claves en la regulación del desarrollo de los tejidos
involucrados en la homeostasis de la glucosa (Simmons, 2005).
Tomando todo esto en conjunto podríamos decir que aquellos tejidos involucrados en la
patogénesis de la DM2 pueden, potencialmente, ser blanco de modificaciones epigenéticas
inducidas por alteraciones ambientales en la vida intrauterina y que estas modificaciones se
heredarán de manera estable en las células con capacidad de replicación, lo cual,
dependiendo del tiempo de exposición a la variable ambiental, determinará un fenotipo que
puede predisponer a enfermedades crónicas o a fenotipos intermedios. En este sentido la
dieta ha sido una variable que ha generado gran interés y mostrado asociación con
modificaciones epigenéticas.
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Otra variable asociada a enfermedades crónicas que podría modificar el ambiente
intrauterino y afectar de un modo similar la expresión de genes es la inactividad física. No
existen en nuestro conocimiento publicaciones que hayan estudiado el impacto de la
actividad física en la expresión diferencial de genes durante el desarrollo fetal o postnatal
temprano, y si ésta puede transformarse en un regulador del fenotipo del adulto a través de
modificaciones epigenéticas de genes metabólicos.
Inactividad física como causa de diabetes mellitus tipo 2
La inactividad física ha sido asociada a las principales enfermedades crónicas no
transmisibles de la vida moderna (Booth et al., 2002; Eaton y Eaton, 2003). Y aunque
existe vasta evidencia del impacto de una vida activa sobre el origen y control de
enfermedades crónicas como hipertensión, obesidad, dislipidemia y DM2 (Booth et al.,
2000), hasta ahora no existe un conocimiento cabal de los mecanismos por los cuales el
ejercicio mantiene la salud y la inactividad física precipita la aparición de enfermedades en
sujetos con o sin una predisposición genética.
Como punto de partida es necesario manifestar que la inactividad física es fisiológicamente
anormal y por tanto su contraparte, la actividad, es una condición sine qua non para
mantener un estado de vida saludable. Según Booth (2000), el estilo de vida sedentario
prevalente hoy en día, contradice directamente una de las fuerzas naturales que condicionan
la evolución de nuestros genes.
De acuerdo con Booth y Lees (2007), los organismos tienen, a nivel molecular, tres grandes
estrategias adaptativas para mejorar la supervivencia. Una estrategia para adaptarse a un
nuevo ambiente es cambiar la secuencia de DNA, lo que implica nuevos genes o
variaciones en la secuencia de los genes ya existentes y se estima que los polimorfismos
ocurren en no menos de 5.000 años (Voight et al., 2006). Una segunda respuesta adaptativa
es cambiar la expresión de genes existentes en un periodo de horas, días o semanas para
producir un cambio en los niveles de proteínas o en la actividad catalítica de éstas. Por
último, un organismo puede adaptarse a los cambios en el medioambiente a través de
modificaciones epigenéticas, las cuales corresponden a modificaciones de los nucleótidos
como por ejemplo la metilación de islas CpG, lo cual finalmente redunda en una expresión
génica alterada. Es importante reforzar la idea de que las modificaciones epigenéticas
inducen cambios en la estructura de la cromatina y no cambios en la secuencia de
nucleótidos, por lo tanto, esta respuesta adaptativa puede ocurrir en un corto periodo de
tiempo (Booth y Lees, 2007).
En definitiva, una presión ambiental (actividad/inactividad física) que selecciona
determinados genes durante la evolución (genotipo ahorrador) unida a los cambios
epigenéticos que ocurren durante la vida temprana (fenotipo ahorrador) o tardía del
individuo, condicionarán el estado de salud de éste en su vida adulta.
Ejercicionómica
El ejercicio físico ha demostrado impactar positivamente en el tratamiento de la DM2
(Kriska, 2003). Sin embargo, a pesar de los efectos beneficiosos en la mayor parte de la
población, existe una gran variación en las respuestas fisiológicas entre las personas frente
a un mismo plan de ejercicio. Esto lleva a pensar que tales diferencias interindividuales
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pueden ser atribuidas, al menos en parte, a factores genéticos. En este sentido, es
importante mostrar cómo diversas variantes de secuencia en genes relacionados con DM2
pueden influenciar la respuesta al ejercicio.
El polimorfismo Leu72Met del gen de grelina ha sido asociado con la secreción de insulina.
Mager et al. (2006) han mostrado en población finlandesa que sujetos con el genotipo
Leu72Leu tienen menor riesgo de desarrollar DM2, particularmente en aquellos que
estaban bajo un intensivo tratamiento de dieta y ejercicio. Respecto del incremento en la
susceptibilidad a DM2 impuesto por el alelo 12 Ala del gen PPARγ2, en la misma
población finlandesa, Lindi et al. (2002) han mostrado que cambios en la dieta, incremento
de la actividad física y reducción de peso pueden revertir en algún grado el impacto
diabetogénico de esta variante, probablemente debido a una mejoría en la sensibilidad a la
insulina. En este mismo sentido Adamo et al (2005), en población canadiense, mostró que
sujetos portadores del alelo 12Ala tenían una mejor respuesta en la glucemia de ayuno
después de un programa de ejercicio supervisado de tres meses, comparado con los
portadores del alelo 12Pro, reforzando la idea de que el polimorfismo Pro12Ala puede
influenciar la respuesta al ejercicio en DM2. Estos datos contrastan con lo encontrados por
Kim et al (2004) en población coreana, donde los niveles de glucosa después de una
intervención con dieta hipocalórica y ejercicio no fueron dependiente del genotipo de
PPARγ2. Por último, el polimorfismo del gen IL6 ha sido asociado con DM2 e
insulinorresistencia. McKenzie et al. (2004) reportó en un grupo de hombres y mujeres
adultas estadounidenses, sometidas a seis meses de entrenamiento aeróbico, que los efectos
del ejercicio en la tolerancia a la glucosa y la glucemia de ayuno podrían ser influenciados
por el polimorfismo G/C descrito en el nucleótido -174.
Definitivamente, el estudio de la influencia del genotipo en la respuesta al ejercicio de
pacientes diabéticos es un área pobremente estudiada y constituye un desafío en la
búsqueda de intervenciones eficaces en la prevención y tratamiento de esta epidemia. De
todas maneras, mas allá de la configuración genética, una nueva posibilidad se abre para
explicar la relación DM2 y actividad física, la cual podría explicar el aumento en la
prevalencia de la enfermedad, las diferencias interindividuales en la respuesta al ejercicio,
así como el origen fetal de la DM2 inducido por inactividad física. Tal posibilidad está
fundamentada por un origen epigenético.
Regulación de la expresión génica por alteraciones epigenéticas
La epigenética se refiere a las modificaciones en el DNA y cromatina que juegan un rol
crítico en la regulación de varias funciones genómicas. Hoy en día podría ser definida como
la herencia de la información basada en los niveles de expresión génica, más que en la
secuencia misma de los genes (Gallou-Kabani y Junien, 2005).
Aunque el genotipo de la mayoría de las células de un organismo dado es el mismo (con la
excepción de los gametos y de las células del sistema inmune), los fenotipos celulares
varían radicalmente y éstos pueden ser controlados (al menos en parte) por algún tipo de
regulación epigenética diferencial, particularmente durante la diferenciación celular, en
etapas tempranas del desarrollo. Una vez establecido el fenotipo celular, el genoma
presentará patrones de expresión génica tejido específicos generación tras generación
(Wong et al., 2005). Sin embargo, aun después de que los perfiles epigenómicos han sido
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establecidos, puede ocurrir algún grado de variación epigenética, ya sea por eventos
estocásticos o metilación de novo en el DNA o por variadas modificaciones posttraduccionales
de histonas (Khan y Krishnamurthy, 2005). De esta forma, el estado
epigenético de los genes puede variar amplia y dinámicamente cuando se compara con la
relativamente estática secuencia de DNA. La parcial estabilidad epigenética y su rol en la
regulación en la actividad del genoma, hacen de este mecanismo un atractivo modelo
molecular para explicar las variaciones fenotípicas en organismos genéticamente idénticos
(Wong et al., 2005) o a la no poco frecuente respuesta diferencial frente al mismo
tratamiento.
Aunque se sabe por más de dos décadas que variaciones en el balance epigenético están
relacionadas con enfermedades como el cáncer, la relevancia de estas alteraciones en
enfermedades crónicas como la DM2 es menos clara. A pesar de esto, existe evidencia de
que la metilación de DNA está involucrada en los patrones de expresión de genes asociados
con esta enfermedad (Maier y Olek, 2002; Wren y Garner, 2005).
Los niveles de insulina y glucosa prenatal influencian el riesgo de padecer DM2 en la vida
adulta, independientemente del tipo de diabetes materna y por tanto, independientemente de
la predisposición genética (Dabalea et al., 2000). Esto sugiere la presencia de una memoria
celular en los tejidos blancos de insulina, tales como el adipocito, la fibra muscular
esquelética o el hepatocito. Por otra parte, varios genes involucrados en el metabolismo de
la glucosa han mostrado patrones diferenciales de metilación en sus regiones promotoras,
incluido el gen de Glut4 (Yokomori et al., 1999). Junto con esto, es sabido que con la edad
pueden incrementarse los errores de metilación de DNA y existe evidencia de que estos
defectos, en diabéticos, se asocian con la progresión de la enfermedad (Poirier et al., 2001).
Tomando estos datos en conjunto, es razonable plantear que la susceptibilidad de padecer
DM2 podría, al menos en parte, deberse a modificaciones en el nivel de expresión de genes
relacionados con la respuesta a la insulina y el metabolismo de la glucosa y que futuros
estudios deben ser realizados para indagar la verdadera relevancia de las modificaciones
epigenéticas en su origen, progresión y tratamiento.
Epigenómica del ejercicio
Variaciones en las condiciones ambientales han mostrado generar cambios en los patrones
de metilación de DNA y aquellos inducidos por nutrientes llevan la delantera en materia de
investigación (Gallou-Kabani y Junien, 2005). Por su parte, la literatura relacionada con los
efectos del ejercicio es limitada, aunque recientemente se ha postulado la interacción de
AMPK y CaMK en la remodelación de cromatina, interactuando con deacetilasas de
histonas y promoviendo la expresión de genes, incluido el que codifica para la proteína
Glut4 (Forcales y Puri, 2006; McGee y Hargreaves, 2006) .
Junto con la falta de investigación en esta área, es importante además considerar que la
interpretación de los hallazgos es dificultosa. Pocos estudios aíslan el efecto del ejercicio de
los efectos inducidos por la dieta o la baja de peso sobre la DM2 y muy pocos han
relacionado incluso los polimorfismos asociados a DM2 con el ejercicio. Así, no es difícil
entender que el avance en epigenómica del ejercicio sea aún mínimo, sin embargo, de
lograr reconocer tales cambios podría ocurrir un cambio de paradigma en la búsqueda de el
o los responsables de la DM2, dando fundamental interés al nivel de expresión de genes
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relacionados con el metabolismo de la glucosa y la DM2 y no solo a las variantes de
secuencias únicas o haplotipos relacionados potencialmente con la enfermedad.
Bases moleculares de la epigénesis
El nucleosoma es la unidad básica de la cromatina y consiste en cortos fragmentos de DNA
enrollados alrededor de proteínas básicas conocidas como histonas (H2A, H2B, H3 y H4).
Cada nucleosoma está compuesto por un octámero de histonas (dos de cada una de ellas) y
el DNA que interactúa con ellas.
El DNA transcripcionalmente inactivo se caracteriza por una cromatina altamente
condensada (heterocromatina) mientras que el DNA transcripcionalmente activo lo hace
por una cromatina que adopta una forma más relajada y abierta (eucromatina). Estos
estados dinámicos de la cromatina son controlados de manera reversible por patrones
epigenéticos de metilación de DNA y por modificación postraduccionales de las histonas.
Las enzimas involucradas en este proceso incluyen entre otras, DNA metiltransferasas
(DNMTs), acetiltransferasas de histonas (HATs), deacetilasas de histonas (HDACs),
metiltransferasas de histonas (HMTs) y proteínas de unión a DNA metilado (MeCP2),
siendo la metilación en la posición C5 de secuencias citosina/guanina (CpG) en el DNA un
mecanismo epigenético de silenciamiento génico, mientras que las modificaciones posttraduccionales
del terminal amino de la cola de histonas pueden generar respuestas
diversas, pudiendo ocurrir acetilación, metilación, fosforilación y ADP-ribosilación y en el
extremo carboxilo de H2A puede ocurrir ubiquitinación. Solo una modificación puede
ocurrir en un residuo de la cola en un momento dado. La acetilación redunda en una
neutralización de la carga de la cola básica de histonas, debilitando la relación histona/DNA
o la interacción nucleosoma/nucleosoma, dando accesibilidad al locus del gen. Aunque
existe evidencia de que la acetilación favorece la transcripción y la deacetilación causa
represión, no toda acetilación de histonas conduce a la activación de genes (Khan y
Krishnamurthy, 2005). La metilación de histonas es producida por HMTs y afecta los
grupos ε-amino de los residuos de lisina y arginina de las colas de H3 y H4. La metilación
de arginina en una histona conduce a la activación del gen, mientras que la metilación de
lisina puede reprimirlo o activarlo. En este sentido, la metilación de lisina 9 en la terminal
amino de la histona H3 es un marcador de DNA silente y está ampliamente distribuido en
regiones heterocromáticas como centrómeros, telómeros y promotores silentes. En
contraste, la metilación de lisina 4 de la histona H3 denota actividad y se encuentra
predominantemente en los promotores de genes activos. En cuanto a la fosforilación, hasta
ahora se han descrito múltiples proteínas kinasas que fosforilan residuos H3-S10 y otros
residuos de serina (S) e histidina (H) en el extremo amino terminal de la cola de las
histonas H2A-S1, H3-S28, H4-S1, H4-H18, H2B-S14 y H2B-S32 y tanto en el extremo
amino como carboxilo de la histona H1. Proteínas kinasas activadas por mitógenos
(MAPK), han demostrado al menos ser capaces de fosforilar H3. Es importante destacar
que la existencia de proteínas fosfatasas permite defosforilar dinámicamente estos sitios
(Sng et al., 2004).
La Figura 1 esquematiza los efectos de las modificaciones epigenéticas en la estructura de
la cromatina y su estado de condensación, lo cual se relaciona directamente con el nivel de
expresión de los genes que contiene.
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Figura 1. Factores epigenéticos y remodelación de la cromatina.
Herencia epigenómica
En células somáticas humanas, la metilación de citosinas ocurre en aproximadamente un
1% del total de bases de DNA, afectando así al 70-80% de todos los dinucleótidos CpG del
genoma. Este patrón promedio, sin embargo, presenta intrigantes variaciones temporales y
espaciales. Durante una fase definida del desarrollo temprano del ratón, los niveles de
metilación declinan rápidamente hasta un 30% de los niveles somáticos típicos. La
metilación de novo restaura los niveles normales al momento de la implantación. En los
ratones y probablemente en otros mamíferos el ciclo de demetilación embriogénica
temprana seguida por metilación de novo es crítica en determinar los patrones de
metilación somática de DNA y el posterior fenotipo adulto (Bird, 2002).
Una vez el fenotipo celular es establecido, el genoma de las células somáticas se estabiliza
en un patrón tejido específico de expresión génica, generación tras generación. Esta
heredabilidad de la información epigenética en las células somáticas ha sido llamada
“sistema de herencia epigenética” (Maynard-Smith, 1990). Aún después de que este perfil
epigenómico es establecido, algunos grados de variación epigenética pueden ocurrir
durante las divisiones mitóticas de las células, aun en ausencia de un factor ambiental
específico (Wong et al., 2005).
Los cambios en los patrones de metilación durante el desarrollo temprano del embrión han
sido estudiados principalmente en genes improntados, sin embargo, estos cambios tendrían
los mismos efectos en todos los genes regulados durante en desarrollo y diferenciación
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celular. Durante estos periodos que contemplan ventanas espaciotemporales críticas,
cualquier falla puede generar trastornos irrecuperables (Gallou-Kabani y Junien, 2005).
Si bien se sabe que el efecto de la restricción dietaria y el subsecuente retardo del
crecimiento intrauterino genera posteriormente fenotipos notablemente similares a la
insulinorresistencia y DM2 (Ozanne y Hales, 2002), llama la atención la escasa
información disponible respecto de otros factores ambientales que, durante el desarrollo
fetal, puedan generar una predisposición a DM2, particularmente el efecto de la actividad
física, entendiendo la asociación ampliamente reportada, la importancia de estos factores en
la sociedad moderna y su bien documentado efecto terapéutico. En este sentido existe
evidencia de que el ejercicio físico de la madre puede inducir la sobreexpresión de genes
en el hipocampo de ratas, lo cual se traduce en un aumento del aprendizaje espacial
(Parnpiansil et al., 2003). Además, la natación de la madre rata durante el embarazo ha
mostrado incrementar significativamente la expresión de mRNA del Factor Neurotrófico
Derivado del Cerebro (BDNF), potenciar la neurogénesis hipocampal y mejorar la
capacidad de memoria a corto plazo en su progenie (Lee at al, 2006). Similares resultados
han sido descritos por Kim et al. (2007). Junto con esto, resultados de Vickers et al. (2003),
sugieren que un ambiente prenatal adverso (desnutrición materna) puede conducir al
desarrollo de conductas alimentarias y de ejercicio anormales concluyendo que la conducta
sedentaria y de sobreingesta, en sujetos con enfermedades crónicas, pueden ser
determinadas por un ambiente prenatal. Es decir, existe evidencia de que el ejercicio
materno logra influenciar las funciones de un tejido no directamente asociado con el
metabolismo energético. De la misma manera existe evidencia de que otros factores
ambientales como la dieta, pueden influenciar la conducta motora de la progenie. Así, es
razonable esperar encontrar asociaciones entre el ejercicio materno y la función de otros
órganos directamente relacionados con la mantención de la homeostasis energética, como
son el adipocito, el hepatocito o el músculo esquelético.
Por otra parte, existe evidencia, en animales, de que modificaciones epigenéticas pueden
ocurrir en una etapa postnatal, al menos en ciertos órganos. Weaver et al., (2004) ha
mostrado que la ontogenia de la metilación CpG del promotor del gen del receptor de
glucocorticoides en el hipocampo de ratas estaba relacionada con el efecto postnatal del
cuidado materno, lo cual provee una demostración de que la maduración de los procesos
epigenéticos continúa después del nacimiento y apoya la hipótesis de que tales mecanismos
son más lábiles a las influencias ambientales cuando estas ocurren en un estado de
desarrollo activo (Waterland y Jirtle, 2004; Waterland, 2006).
El periodo postnatal temprano corresponde a un periodo crítico donde las interacciones
sociales pueden afectar el desarrollo de las conductas sociales del adulto, generando
cambios en el desarrollo del cerebro, evidenciado por modificaciones conductuales,
fisiológicas y morfológicas (Cushing y Kramer, 2005). Junto con esto, Waterland et al.
(2006) demostraron en ratones híbridos (provenientes de la cruza de hembras C57BL/6J
con machos Cast/EiJ) que la dieta post destete afectaba la impronta de Igf2. Una dieta
deficiente en dadores de grupos metilo por 60 días, después del destete, causaba una
significativa pérdida de la impronta en Igf2 (normalmente se expresa sólo el alelo paterno)
en relación a los efectos de una dieta control. Esta pérdida de la impronta se asociaba a una
disminución en la expresión de Igf2 no atribuible a cambios en los patrones de metilación,
razón por la cual estos autores sugieren que la estructura de la cromatina puede jugar algún
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rol en estos efectos. Así, los efectos de la nutrición sobre el epigenoma tampoco parecen
estar limitados al desarrollo fetal sino que pueden tener influencias en etapas tempranas de
desarrollo postnatal (Dolinoy et al., 2007).
Durante el periodo postnatal el músculo esquelético está en un proceso de desarrollo activo,
debido a la evolución de la conducta motora, la cual podría modelar la respuesta adulta del
músculo esquelético, en la medida que en este órgano existan células mitóticamente activas
que puedan heredar los patrones epigenéticos adquiridos durante esta etapa, de manera tal
que sean estos mecanismos los responsables de generar mayor riesgo de DM2 en los sujetos
sedentarios (Figura 2).
Figura 2. Actividad física en etapas tempranas como modulador del riesgo de
DM2 en el individuo adulto.
Conclusiones
Contrariamente al modelo centrado en las mutaciones, el cual asume que las alteraciones en
la función o actividad de un determinado tejido están determinadas por modificaciones en
la secuencia de DNA, un modelo epigenético implica la desregulación de un gen o una serie
de genes.
Basado en los antecedentes previos es posible deducir que cualquier factor ambiental que
coexista durante periodos críticos del desarrollo del embrión o en etapas tempranas del
desarrollo postnatal, puede generar cambios epigenéticos que en la vida adulta generarán
susceptibilidad a enfermedades crónicas como la DM2. De esta manera, la falta de
actividad física en etapas tempranas de la vida determinará un patrón de expresión génica
que, durante la vida adulta de la progenie, generará una respuesta alterada frente a un
ambiente que incluya nocivos estilos de vida.
Con todo esto, la presencia de un “Fenotipo Quieto”, es decir, aquel caracterizado por la
falta de estímulos desencadenados por el ejercicio o actividad motora durante etapas
tempranas de desarrollo, condicionarán un adulto sedentario, el cual frente al exceso de
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ingesta con alto contenido calórico, expresará un fenotipo adulto metabólicamente
desregulado y con mayor susceptibilidad de padecer DM2.
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Hace
unos veinte millones de años, hacia los finales del mioceno, las condiciones
climáticas en la Tierra eran paradisíacas. Los casquetes polares eran de mucho
menor dimensión que los actuales, el nivel del mar era más elevado, y su
temperatura también era mayor, quizás semejante a la que presenta actualmente
en las regiones tropicales. Las regiones de ambos lados del ecuador presentaban
grandes selvas de vegetación exuberante que rodeaban el mundo de un cinturón
verde muy ancho, y que debería haber sido visible aún a gran distancia de
nuestro planeta (4). La fauna y la flora eran de una gran diversidad, hacía
millones de años que habían desaparecido los dinosaurios, y la fauna terrestre
estaba constituida por una inmensidad de insectos, arácnidos, reptiles y
mamíferos, entre ellos simios de diferente tamaño. A comienzos del Pleistoceno,
esto es, después de finalizado el mioceno, hace aproximadamente cinco millones
de años, en los bosques de lo que ahora es Kenia, Etiopía y Nigeria, habitaba
un mono hominoídeo muy bien adaptado a las condiciones climáticas de su
hábitat: el Ardipithecus ramidus (ramidus significa raíz en el lenguaje local)
(5). Era un mamífero de vida arbórea de aproximadamente 1,20 mts de altura,
cuadrúpedo, y esencialmente vegetariano. Su cerebro era pequeño, no mayor de
400cc de volumen, muy similar al de un chimpancé actual. Debido a que su
alimentación era esencialmente herbívora, su estructura dental, la más elemental
entre los homínidos, estaba adaptada para la ingestión de vegetales, esto es
incisivos espatulados especiales para cortar y muelas planas para moler y
triturar raíces, tallos, frutos, etc. Sus caninos estaban muy poco
desarrollados, a diferencia de los carnívoros de aquella época que poseían (y
aún poseen) caninos muy desarrollados, y muelas afiladas para desgarrar trozos
de carne y romper huesos. Una característica que vale la pena mencionar, es que
sus dientes de leche ya eran similares a los de un chimpancé actual (6). La
mandíbula del Ardipithecus estaba muy mal adaptada para la alimentación
carnívora, era esencialmente un vegetariano (7).
La
dieta del Ardipithecus estaba constituida por frutos, hojas, tallos, semilla,
raíces, etc., y probablemente de vez en cuando consumía pequeños insectos,
arácnidos, pequeños reptiles y huevos de estos. Su vida era arbórea y el
alimento lo obtenía con mucha facilidad, le bastaba estirar un brazo, o dar un